胃肠道间质瘤的发病原因通常与不良生活习惯、不良饮食习惯、环境污染有关，例如不良生活习惯导致身体免疫力下降，不良的饮食习惯导致体内有毒物质积累过多，环境污染导致身体接触致癌物质的几率大大增加。
还有认为基因突变与该病有关，胃肠道间质瘤细胞表达一种具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体c-kit，90%的胃肠道间质瘤细胞有c-kit基因的突变。
这一突变导致c-kit的酪氨酸激酶活性的持续激活和c-kit的自身磷酸化，引起下游信号传导系统的激活和细胞增殖失控，从而导致胃肠道间质瘤的发生。
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